Once Upon A Time In Mexico - El Mariachi (Banderas) volgt het spoor van drugsbaas Barrillo (Willem Dafoe) door het woeste landschap van Mexico. Barrillo is van plan een coup te plegen tegen de Mexicaanse president. El Mariachi is ingehuurd door de corrupte CIA-agent Sands (Depp), die uit is op vergelding tegen zijn grootste vijand. De film is het derde deel in Rodriguez' trilogie, en een vervolg op "El Mariachi" en "Desperado".