Sisters Brothers, The - 1850, het Wilde Westen is volledig in de ban van goudkoorts. De beruchte huurmoordenaars Eli en Charlie Sisters krijgen de opdracht om Hermann Kermit Warm op te sporen. Daarbij krijgen ze de hulp van de sluwe Morris. Warm laat zich echter maar moeilijk vangen en wat begon als een routineopdracht, wordt al gauw een erbarmelijke en gevaarlijke tocht naar de andere kant van het land.