Z-Nation S2 - New York wordt getroffen door een groot zombievirus, dat zich heeft verspreid over bijna de hele stad. Drie jaar na deze gebeurtenis start Z Nation, waarbij een team van helden de enige overlevende persoon van het virus van New York naar California moeten brengen. In California bevindt zich namelijk het laatste nog functionerende laboratorium, waar men wacht op het bloed van deze overlevende. Hoewel het lichaam van de overlevende het laatste antilichaam is, verbergt het laboratorium een donker, groot geheim dat voor de gehele bevolking dreigend is.