Meneer Pluizenbol - Tom Brand (Kevin Spacey) is een roekeloze miljardair die heel zijn leven aan zijn carrière gewijd heeft. Zijn hectische levensstijl heeft hem vervreemd van zijn vrouw Lara (Jennifer Garner) en zijn dochter Rebecca (Malina Weissman). Voor de verjaardag van Rebecca ziet Tom zich uit tijdsgebrek genoodzaakt om haar het cadeau te geven waar hij altijd al een hekel aan heeft gehad: een kat. Onderweg naar het verjaardagsfeestje heeft Tom een verschrikkelijk verkeersongeval, waardoor hij op mysterieuze wijze in het lichaam van de kat belandt. Zijn gezin adopteert hem dan maar als Mr. Fuzzypants en probeert te wennen aan een leven met een eigenaardige en ongehoorzame kat. Na verloop van tijd krijgt Tom een nieuwe kijk op zijn gezin en zijn leven. Hij probeert te begrijpen waarom hij in deze situatie terechtgekomen is en doet er alles aan om zijn menselijke gedaante terug te krijgen.