The Vampire Diaries S4 - De serie volgt het leven van Elena Gilbert (Nina Dobrev). Zij woont samen met haar broer Jeremy (Steven R. McQueen) en hun tante Jenna Sommers (Sara Canning), die nadat de ouders van Elena en Jeremy verongelukten, hun voogd werd.

Voornamelijk speelt de serie zich af in Mystic Falls, Virginia. Een stad met een bovennatuurlijke geschiedenis, sinds de migranten uit New England in de late 17e eeuw zich er hebben gevestigd.

Als het schooljaar begint, zijn Elena en haar vrienden gefascineerd door de nieuwe mysterieuze student Stefan Salvatore (Paul Wesley). Stefan en Elena voelen zich meteen tot elkaar aangetrokken. Niet wetende dat Stefan een vampier is.

In een korte tijd worden er in en rondom Mystic Falls verschillende mensen dood aangetroffen, die worden toegeschreven aan een aanval van een wild beest. Iedereen gelooft dit, behalve Stefan. Zijn vermoeden wordt bevestigd nadat hij thuiskomt en zijn oudere broer Damon (Ian Somerhalder) aantreft, die hij al jaren niet meer heeft gezien. Ze hebben een hekel aan elkaar, en Stefan heeft het, vooral in het begin, druk met Damons gemanipuleer en moorddadige buien. Hij probeert te voorkomen dat zijn broer de bewoners van Mystic Falls kwaad doet, maar slaagt hier niet altijd in.