Goof Luck Chuck - Tandarts Charlie Logan - alias Chuck- ziet er goed uit en valt erg in de smaak bij vrouwen. Als Chuck het uitmaakt met zijn vriendin krijgt hij vrij snel hierna te horen dat ze de ware heeft gevonden en gaat trouwen. Met Chuck’s volgende ex-vriendin gebeurt hetzelfde.
Het blijkt dat Chuck een soort geluksbrenger is voor alleenstaande jongedames. Ze willen dan ook maar wat graag een vluggertje met hem om daarna de ware te kunnen vinden! Chuck geniet van alle aandacht, maar wanneer hij hopeloos verliefd wordt op de mooie pinguïnverzorgster Cam (Jessica Alba), beseft hij dat hij een probleem heeft. Chuck moet snel een manier vinden om “de vloek” op te heffen, om zo zijn ware liefde voor zichzelf te kunnen houden... en dat verloopt alles behalve gladjes...